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EAMAS - Associazione Europea amici della Sindrome di McCune-Albright

Sindrome di Mc Cune-Albright (MAS)

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La sindrome di Mc Cune Albright (MAS)

Che cos'è la MAS Come si manifesta la Mas Accertamenti e percorsi
terapeutici standard
Norme
 comportamentali
Norme e
 Procedure
Storia della Mas
 

Spiegazione dettagliata della MAS (per famiglie)

Cenni storici: il nome della sindrome proviene dai due ricercatori che per primi la descrissero nel 1937 in un gruppo di bambine con aree cutanee iperpigmentate, pubertà precoce e fratture multiple.

F. Albright nel giorno del 40° compleanno.

Introduzione: Furono esaminati molti pazienti e i ricercatori notarono che la sindrome può avere svariati livelli di gravità. Qualche volta la diagnosi può essere eseguita nell'infanzia nei casi di marcata sofferenza ossea o di una secrezione anormale di alcune ghiandole endocrine (tiroide – ovaie – ipofisi – surreni). Non siamo attualmente a conoscenza che le situazioni più severe abbiano portato alla morte. Molti bambini sono pressoché sani con leggeri e poco evidenti problemi ossei ed endocrini. Essi possono entrare in pubertà pressoché all'età normale e non hanno alcun segno di pigmentazione cutanea. Tuttavia le complicanze ossee, caratterizzate da deformità, fratture multiple e spontanee non sono mai da sottovalutare. In alcuni casi, in età pediatrica, possono costituire il primo segnale d’allarme che suggerisce l’esistenza della sindrome. Le varie anomalie della sindrome sono descritte in seguito separatamente proprio in considerazione dell’esistenza di una marcata variabilità nel tipo e nella gravità delle manifestazioni cliniche contemplate.

Definizione: è caratterizzata da displasia cutanea (macchie caffelatte), displasia fibrosa ossea (BDF) ed iperfunzione endocrina multipla.

Sinonimi: Sindrome di Albright, osteosi fibrosa diffusa, displasia fibrosa poliostotica, pubertà precoce con fibrosi poliostotica.

Prevalenza: non esistono studi epidemiologici, ma si stima in 1 caso ogni 1.000.000 di abitanti. La sindrome colpisce maschi e femmine in rapporto di due a tre. Approssimativamente il 50% delle persone colpite (generalmente le femmine) sviluppa pubertà precoce.

Eziologia: la sindrome di Mc Cune Albright (MAS) colpisce sporadicamente e non si eredita dai genitori. E’ causata da una mutazione genetica che colpisce solo alcuni gruppi di cellule dell’embrione (meccanismo a mosaico) generando delle alterazioni che provocheranno, dopo la loro proliferazione cellulare e la nascita, le anomalie tipiche di questa sindrome.

La MAS è provocata dalla mutazione (missense) di un gene, collocato sul cromosoma 20 in posizione q13.2, che determina la formazione di una proteina Gs alfa anomala, compresa nel sistema recettoriale della maggior parte degli ormoni proteici.

La proteina anomala, collocata sulla membrana delle cellule, attiva il complesso recettoriale ed il sistema adenilciclasico causando un’autonoma ed eccessiva iperattivazione cellulare ed ipersecrezione ormonale che può interessare: gonadi, ipofisi, tiroide e ghiandole surrenaliche.

Le conseguenze sono:

La mutazione si sviluppa dopo la fecondazione ed è perciò detta postzigotica. Essa colpisce l’embrione già formato e non è veicolata dallo spermatozoo paterno o dall’ovulo materno, quindi non si tramanda alle future generazioni.

Diagnosi 

Ipotesi di cura e trattamento

Conferenze

CONFERENZA INTERNAZIONALE SULLA SINDROME DI McCUNE-ALBRIGHT
NUOVI APPROFONDIMENTI SULLA DISPLASIA FIBROSA OSSEA
Sintesi degli interventi - Torino, 29 Giugno 2001

Pubblicazioni scientifiche:

 

Cenni storici

Il nome della sindrome proviene dai due ricercatori che per primi la descrissero nel 1937 in un gruppo di bambine con aree cutanee iperpigmentate, pubertà precoce e fratture multiple. Essi parlarono di un gruppo di giovani, per la maggior parte bambine, con un'ampia varietà d'anomalie.

  • Malattie dell'osso con fratture.
  • Asimmetria e deformità delle gambe, delle braccia e del cranio.
  • Malattie endocrine, inclusa la pubertà precoce.
  • Menarca.
  • Sviluppo del seno e della peluria pubica.
  • Crescita staturale accelerata.
  • Anomalie della pelle caratterizzate da aree d'elevata pigmentazione (di color caffèlatte) distribuite su tutto il corpo in modo irregolare ed asimmetrico.

Oggi con il termine Sindrome di Mc Cune Albright (MAS) si descrivono quei pazienti che hanno tutte o alcune di queste anomalie.

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Displasia cutanea

Macchie caffe-latte a margini frastagliati e contorno definito, di dimensioni variabili con superficie piana e liscia localizzate prevalentemente ad una metà del corpo ( Fig1) che s’interrompono sulla linea mediana ( Fig2 ). Di regola sono presenti fin dalla nascita e non si estendono ulteriormente, possono essere molto piccole (fig. 3) e localizzarsi a livello delle pieghe cutanee. In alcuni bambini sono pressoché inesistenti o difficili da localizzare. Non sono causa di problemi medici.

 

Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3

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Displasia fibrosa ossea

Per displasia fibrosa ossea si intende crescita anormale di tessuto fibroso nell’ambito di tessuto osseo. La displasia ossea può essere mono-ostotica quando riguarda un solo osso, ma è spesso poli-ostotica (riguarda più ossa) con tendenza all’asimmetria. Come sempre, la gravità con la quale la sindrome si manifesta è molto variabile. Nelle aree colpite l'osso normale è rimpiazzato da masse irregolari di cellule (fibroblasti). Quando questo accade in ossa portanti come i femori si può riscontrare un'andatura zoppicante, delle deformità e delle fratture. Fratture patologiche e deformità possono essere perciò segno di esordio della sindrome. La displasia fibrosa delle ossa lunghe è localizzata prevalentemente al femore con deformità a “bastone di pastore”. Può colpire anche la tibia, il perone, il radio, l’ulna con deformità, fratture ed impedimento funzionale.

In molti bambini le braccia o le gambe sono di lunghezza diversa anche in assenza di fratture recenti. Possono essere presenti delle zone di displasia fibrosa anche nelle ossa che formano la base del cranio e della mascella superiore. Se queste aree si espandono possono provocare una deformità ed un'asimmetria della faccia e del cranio. La displasia fibrosa poliostotica può essere riscontrata facilmente tramite una radiografia completa della scheletro. Un metodo maggiormente sensibile per riscontrare la localizzazione e l'intensità delle lesione é la scansione ossea  (scintigrafia) che per mezzo di una piccola quantità di radioattività (un isotopo del Tecnezio) iniettata per via endovenosa, è raccolta dal tessuto anormale ed infine rilevata da uno scanner. Alcuni bambini possono essere colpiti minimamente e non dimostrare alcuna asimmetria, deformità o frattura, perciò le lesioni possono essere solamente riscontrate tramite la scansione ossea. Per mezzo di scansioni ossee periodiche, ripetute ad intervalli di uno o due anni, è stato riscontrato che in alcuni  bambini le deformità ossee possono estendersi nel tempo. Sfortunatamente, le lesioni ossee più gravi possono avere degli effetti permanenti sulla condizione fisica, sull'aspetto e sulla mobilità. La displasia fibrosa che colpisce le ossa dell'area del volto può causare cambiamenti al viso e, in alcuni casi, può causare danni visivi e/o uditivi in seguito al restringimento dei forami cranici. Non ci sono metodi definitivi per il trattamento della displasia fibrosa poliostotica progressiva. Oggi la displasia delle ossa lunghe viene trattata con l’impiego dei bisfosfonati (Pamidronato 1 mg /kg/die per 3 giorni endovena ogni 4 mesi). I pazienti inoltre possono dover essere sottoposti ad interventi chirurgici per la riduzione delle fratture e di osteotomie nel tentativo di raddrizzare gli arti. Spesso le deformità del cranio e della mascella sono corrette con la chirurgia con un gran miglioramento dell'aspetto. Il trattamento per questo tipo di malattia dell'osso è, normalmente, l'aspetto più difficile in un bambino affetto da una forma grave di displasia fibrosa poliostotica.

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Iperfunzione endocrina multipla

L’iperfunzione endocrina multipla si può manifestare nei modi seguenti.

  1. Cisti ovariche Pubertà precoce periferica.
  2. Noduli tiroidei Ipertiroidismo.
  3. Adenomiipofisari Gigantismo.
  4. Iperplasia nodulare surrenalica Sindrome di Cushing.

Pubertà precoce

Si parla di pubertà precoce quando i segni della pubertà (sviluppo del seno e dei testicoli, peluria al pube e alle ascelle, cambiamento dell’ odore cutaneo, mestruazione ed aumento della crescita staturale) compaiono prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9,5 anni nei maschi.

In genere essa è avviata da un'azione precoce della regione del cervello che controlla la funzione delle gonadi (ovaie per le femmine, testicoli per I maschi). La parte del cervello chiamata ipotalamo genera una sostanza detta ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH). Questa attiva, a sua volta, un'altra zona del cervello: la ghiandola pituitaria che causa l'aumento della produzione degli ormoni detti gonadotropine (LH e FSH) che, circolando nel sistema sanguigno, raggiungono le ovaie o i testicoli provocando la secrezione di ormoni maschili e femminile (estrogeni o testosterone). Nella sindrome di Mc cune Albright ovaie e testicoli producono autonomamente ormoni femminili e maschili senza l’azione di GnRH, FSH ed LH quindi la pubertà precoce è detta periferica.

Gli endocrinologi determinano se un bambino è affetto da pubertà precoce, dovuta ad un'attivazione dell'ipotalamo e della ghiandola pituitaria, misurando il livello di LH e FSH nel sangue dopo un'iniezione di una preparazione sintetica contenente GnRH.

Dopo aver osservato diverse bambine, con questa sindrome, gli studiosi hanno constatato che esse non manifestavano un’attivazione precoce della ghiandola pituitaria e dell'ipotalamo in quanto il livello dell'LH e FSH era basso, cioè pressoché simile a quello di un bambino dell'età pre-puberale.

La pubertà precoce delle bambine è generalmente provocata da estrogeni messi in circolo nel sistema sanguigno da cisti ovariche che possono ingrandire e ridursi in periodi che vanno da alcune settimane a pochi giorni. Le cisti possono essere visualizzate e misurate per mezzo di ecografie. Esse possono diventare molto grandi ed occasionalmente del volume di 50 cc. (come una pallina da golf). Frequentemente le cisti sono accompagnate da menarca (mestruazione irregolare) e da accrescimento del seno. Infatti, il menarca al di sotto dei 2 anni di vita è il primo sintomo evidente della sindrome di Mc Cune Albright (MAS) per l'85% delle pazienti femmine. In ogni caso le cisti e le mestruazioni irregolari possono continuare in adolescenza fino all'età adulta. Tumori maligni alle ovaie non sono stati descritti in associazione con questa malattia. Molte donne affette da MAS sono fertili e possono partorire bambini normali. Il trattamento del menarca precoce e delle cisti ovariche prevede l’utilizzo degli inibitori dell’ aromatasi ed, in caso di insuccesso terapeutico, l’asportazione chirurgica delle cisti ovariche fino all’ ovariectomia. Tuttavia in alcuni casi, dopo la rimozione chirurgica della parte delle ovaie affetta da cisti, o di un'ovaia completa, le cisti si sono riformare sull'altro ovaio o sulla parte restante di esso. Nel maschio viene utilizzato il ketoconazolo, un inibitore della produzione di steroidi sessuali.

Le forme sintetiche di GnRH che sopprimono l'LH e l'FSH, e che sono utilizzate per curare la più comune pubertà precoce gonadotropina dipendente, non sono efficaci nella maggior parte delle pazienti MAS..

La pubertà precoce è più raramente riscontrata nei maschi, che mostrano crescita accelerata, cambiamento dell’odore corporeo, acne e sviluppo genitale. La pubertà precoce periferica nella femmina e nel maschio può innescare una pubertà precoce centrale. I pazienti con pubertà precoce mostrano accelerazione della crescita e della maturazione scheletrica e raggiungono un’alta statura durante l’infanzia, tuttavia questa crescita può interrompersi prematuramente ed i pazienti possono non raggiungere una statura adulta normale; la maggioranza dei soggetti mostra irrequietezza e turbe del comportamento.

Manifestazioni di pubertà precoce in bambine di 5-6 anni

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Ipertiroidismo

Circa il 50 % dei pazienti con MAS ha un’anomalia del funzionamento della tiroide. Questa si manifesta con la presenza di struma (ingrossamento in generale) e con noduli tiroidei o cisti. I nodi tiroidei sono di soliti multipli iperfunzionanti e compaiono in epoca prevalentemente adolescenziale. L’eccessiva produzione d’ormoni tiroidei causa la comparsa di sintomi clinici quali ansietà, affaticamento, sudorazione, tachicardia, alterazioni in senso diarroico dell’alvo, perdita di peso ed intolleranza al calore.

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Gigantismo

Un'eccessiva produzione dell'ormone pituitario della crescita è stato riscontrato in pazienti con MAS. Questa situazione clinica, denominata gigantismo, è determinata dall’iperplasia (ingrossamento) o da adenomi delle cellule eosinofile dell’ipofisi (produttrici di ormone della crescita). Il gigantismo si riscontra in circa il 10 % dei casi, prevalentemente in epoca adolescenziale. Si caratterizza per una crescita grossolana dei muscoli facciali, delle mani e dei piedi. E’ possibile l’insorgenza di artrite. Il trattamento può essere medico (octreotide) chirurgico o radiante.

Alcuni individui colpiti da questa sindrome sviluppano tumori pituitari che secernono quantità eccessive dell'ormone della crescita. Sebbene i tumori pituitari generalmente non formino metastasi, la crescita locale può portare danni alla ghiandola pituitaria che può causare deficienze ormonali. In alcuni casi i tumori pituitari secernono anche prolattina causando galattorrea nelle donne o ginecomastia negli uomini. Approssimativamente il 40% dei tumori pituitari con secrezioni GH, in individui che mostrano solo un'acromegalia isolata, hanno la stessa mutazione che è stata identificata nei casi di sindrome MAS. Le terapie includono la somministrazione di nuove medicine sintetiche che sopprimono la secrezione dell'ormone della crescita.

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Sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing è rara, spesso esordisce nei primi mesi di vita, ed è caratterizzata da iperplasia nodulare bilaterale del surrene che secerne un’eccessiva quantità dell’ormone surrenalico (cortisolo). I principali segni clinici sono: obesità facciale (faccia a luna piena) e del tronco, aumento di peso, fragilità della pelle e rallentamento della crescita nell’infanzia. Possono essere presenti cambiamenti emotivi.

Di solito presenta una risoluzione spontanea. Può essere trattata con ketoconazolo (inibitore degli ormoni steroidei) o con la chirurgia nei casi più severi.

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Mutazione

Modificazione della sequenza del DNA. Può essere dovuta alla sostituzione di una coppia di basi (mutazione puntiforme), alla sua perdita (delezione), all’inserzione di una o più basi, o ad altri meccanismi che producono alleli diversi da quello normale o selvatico.

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Meccanismo a mosaico

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Proteina Gs alfa

La MAS è determinata da una mutazione puntiforme del gene 20q13.2 che codifica per la subunità alfa della proteina Gs compresa nel sistema recettoriale della maggior parte degli ormoni proteici. L’anomala proteina Gs attiva il complesso recettoriale ed il sistema adenilatociclasico causando autonoma proliferazione ormonale.

 

 

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Iperattivazione cellulare

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Diagnosi

Si può sospettare che un neonato sia colpito da sindrome di MAS se presenta le tipiche macchie colore caffelatte. Tuttavia, in molti casi, la malattia può non essere riconosciuta fino a quando si sviluppa una pubertà precoce o quando diventano molto apparenti delle deformità alle ossa o si sia in presenza di fratture spontanee ed improvvise. Una diagnosi della sindrome di MAS può essere confermata dalla scoperta di determinate caratteristiche fisiche, da una dettagliata storia del paziente, da una valutazione clinica, da test strumentali e funzionali e tramite diagnosi differenziale. Gli esami del sangue possono rivelare elevati livelli ormonali, (ad es. estrogeni, testosterone, cortisolo, ormone della tiroide, ormone della crescita, prolattina, somatomedina C) ed elevata fosfatasi alcalina. La sindrome non può essere ancora diagnosticata, prima della nascita, e non c’è modo di prevedere quale sarà l’effetto della sindrome su di un bambino colpito da MAS.

I sintomi delle seguenti malattie possono essere simili a quelli della sindrome MAS:

  • neurofibromatosi di tipo I (NF-1) caratterizzata dalla comparsa di macchie colore caffelatte sulla pelle con contorni regolari, lentiggini, in particolar modo ascellari e inguinali,
  • tumori multipli benigni dei nervi, della pelle e del chiasma ottico e noduli benigni di Lisch all'iride. Gli individui colpiti possono avere macrocefalia, ipertelorismo oculare e bassa statura, scoliosi o altre anormalità allo scheletro. Lo sviluppo sessuale può essere ritardato o precoce nelle persone colpite dalla neurofibromatosi di tipo I.
  • La neurofibromatosi di tipo I è ereditata come tratto genetico dominante autosomico.

I seguenti disturbi possono venire associati alla sindrome di MAS come caratteristiche secondarie.

  • L’acromegalia è un disturbo progressivo, cronico, che si presenta negli adulti ed è causata dall’eccessiva secrezione di GH, che in molti casi può essere dovuto ad un tumore benigno della ghiandola pituitaria.
  • I sintomi e lecaratteristiche fisiche possono comprendere un ingrandirsi anormale dei tessuti soffici e delle ossa del viso, delle mani e dei piedi, un irruvidirsi dei lineamenti del viso, l'allungamento di quest'ultimo, l'allargamento del naso, delle orecchie e della mandibola, una voce più fonda e un'ingrandirsi anormale degli organi interni, in particolare del cuore.
  • Nella maggior parte dei casi i sintomi collegati all’acromegalia si presentano dopo la pubertà e progrediscono lentamente. Può succedere che non si notino per molti anni dopo la loro comparsa.
  • Il "gigantismo" è una malattia progressiva che deriva da un’eccessiva secrezione di GH. Può comparire prima dell’inizio dell'età adulta, quando è completato il processo di fusione delle ossa. Come nell’acromegalia la sovrapproduzione di GH può essere dovuta ad un tumore benigno della ghiandola pituitaria. Gli individui colpiti da questa malattia avranno una crescita eccessiva durante l'infanzia e possono raggiungere un'altezza eccezionale.
  • La sindrome di "Cushing" è un disturbo endocrino dovuto ad una produzione eccessiva di cortisolo. Gli individui colpiti da questa sindrome possono presentare obesità al tronco e viso rotondo a forma di luna piena. Possono anche essere caratterizzati da pelle con pigmenti non normali, di tipo sottile e fragile, ipertensione, iperglicemia e ossa indebolite che possono fratturarsi facilmente. Alcune persone colpite da sindrome di Cushing possono soffrire di depressione o di cambiamenti emotivi.
  • L'ipertiroidismo è una condizione che deriva da un eccesso d’ormoni della tiroide. I sintomi comprendono ansietà, affaticamento, sudore, palpitazioni al cuore, diarrea, perdita di peso e intolleranza al calore.

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DIAGNOSI TRAMITE TEST FUNZIONALI E STRUMENTALI

STRUMENTALE

Esami radiologici
Aree radiolucenti con bordo ben delineato, smussato o frastagliato e con assottigliamento focale della corticale. Possibile aspetto a vetro smerigliato. A livello delle ossa cranio facciali le lesioni sono radiologicamente addensanti.

Scintigrafia ossea
Aree osteolitiche

Risonanza magnetica
Sostituzione dei normali tessuti da parte di tessuto caratterizzato da ipointensità in T1 e T2. Possibile presenza nell’ambito del tessuto patologico di aree di segnale iperintenso in T2 di verosimile natura cistico emorragica. Aree di disomogeneo addensamento strutturale osseo a livello cranico.

Ecografia genitopelvica

Ecografia tiroidea

Ecografia surrenalica

 

FUNZIONALE

Test dinamici per

  • LH
  • FSH
  • ACTH
  • TSH
  • GH

 Ipersecrezione di GH
di ormoni gonadici, tiroidei e con soppressione delle relative tropine ipofisarie.

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La diagnosi differenziale deve essere posta con la neurofibromatosi tipo Ie con il cherubinismo.

La neurofibromatosi tipo I è caratterizzata da macchie color caffè latte sulla pelle a contorni regolari, lentiggini, in particola modo in regione ascellare ed inguinale, tumori benigni dei nervi, della pelle e del chiasma ottico e noduli benigni di Lisch dell’iride. La malattia è ereditata come tratto autosomico dominante. Il cherubinismo è caratterizzato da displasia fibrosa di mandibola e/o mascella e talvolta delle coste. Può associarsi a macchie caffe-latte e/o nevi cutanei. E’ ereditata come malattia autosomica dominante ad espressività e penetranza variabile.

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TRATTAMENTO E CURA

Fino ad ora i ricercatori non hanno ritrovato una cura risolutiva per le malattie ossee ed endocrine della MAS. Molti passi in avanti sono stati fatti verso l’utilizzo di nuove terapie che possono ridurre, in buona misura, il rischio di fratture spontanee . La cura della sindrome MAS è sintomatica e di supporto. La Sindrome di Cushing neonatale di solito è a risoluzione spontanea. La pubertà precoce può, in molti casi, essere ritardata e contenuta. In tutte le persone colpite da sindrome di MAS che presentano anche acromegalia o gigantismo, si può prendere in esame l’eventuale rimozione chirurgica del tumore pituitario; sebbene la displasia fibrosa, a volte presente alla base del cranio, possa rendere l’intervento più complesso. In casi gravi le terapie con radioiodio ablative o la tiroidectomia possono diventare necessarie per controllare il persistente ipertiroidismo. La displasia fibrosa è generalmente curata in modo conservativo. La scelta della cura è generalmente fatta tenendo in considerazione l’età del paziente, la gravità dei sintomi, ladimensione e la localizzazione delle lesioni alle ossa. La sindrome MAS si può dominare con una varietà di procedure ortopediche che comprendono l’osteotomia, sebbene la chirurgia sia generalmente praticata solo quando ci siano certe indicazioni (ad esempio: deformità crescente, disunione o fratture, dolore cronico ed implacabile). La displasia fibrosa delle ossa lunghe viene trattata con l’impiego di bisfosfonati (1 mg/kg/die per 3 giorni, ogni 4 mesi). L’osteomalacia ipofosforemica prevede la supplementazione di fosfati, vitamina D e calcio via orale. I pazienti con problemi al cranio dovrebbero essere controllati di frequente per verificare l'acutezza visiva e uditiva. Infatti l’iperplasia cranica può provocare l’occlusione dei forami cranici attraverso i quali transitano i condotti uditivi ed il nervo ottico. Il trattamento delle grandi cisti benigne ovariche e del menarca precoce (pubertà precoce) prevede l’utilizzo di inibitori dell’aromatasi (testolattone 20-40 mg/kg – letrozolo 0.5 mg/die). In caso d’insuccesso si può procedere con la rimozione chirurgica della parte delle ovaie affetta da cisti. Tuttavia, dopo la rimozione, le cisti si possono riformare sull’altro ovaio, o sulla parte restante di esso, riducendo l’efficacia dell’intervento. Si può infine giungere all’ovarectomia completa (rimozione completa delle ovaie). Sono consigliati controlli regolari al seno al fine di scoprire tempestivamente eventuali tumori.

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BISFOSFONATI

Bisfosfonato: una terapia efficiente per controllare l’assorbimento dell’osso durante la crescita dei bambini. Studi sulla displasia fibrosa delle ossa.

I Bisfosfonati sono dei composti stabili che si legano avidamente ai minerali dell’osso, imitando l’azione instabile dei Pirofosfati. Essi inibiscono l’assorbimento dell’osso riducendo direttamente l’attività degli osteoclasti ed anche attraverso un’azione sugli osteoblasti. L’azione biologica delle varie forme di Bisfosfonati varia ampiamente e dipende dalla loro struttura chimica. Il composto più potente include un gruppo d’aminoacidi. Essi sono usati in dosi che sono di diversi ordini di magnitudo più bassi di quelli che possono inibire la mineralizzazione dell’osso. L’indicazione clinica dei Bisfosfonati include l’ipercalcemia da tumore maligno, l’osteoporosi post-menopausa e il morbo di Paget dell’osso. Quest’ultimo è caratterizzato da lesioni dello scheletro concentrate in più punti dove la formazione e l’assorbimento dell’osso sono aumentati entrambi, giungendo ad una situazione caratterizzata da un elevato rimodellamento dell’osso. L’osso che si forma in queste zone è di tipo “intrecciato”, con poco o inesistente osso di tipo lamellare. Queste modifche strutturali indeboliscono severamente le caratteristiche meccaniche dell’osso e della parte dello scheletro interessata dall’alterazione. I Bisfosfonati sono stati usati con successo nel controllo del morbo di Paget e sono tuttora considerati il trattamento da scegliere in questa situazione. La displasia fibrosa poliostotica delle ossa (FD) è una condizione rara e sporadica che è collegata ad una mutazione specifica della sotto unità a del gene per la stimolazione del legame proteinico guanine-nucleotide (GSa) collegato all’adenilato ciclasi. Le lesioni ossee, nella displasia fibrosa poliostotica delle ossa (FD), sono simili a quelle riscontrate nei pazienti con il morbo di Paget. La fibrosi del midollo è intensa ed il rimodellamento è molto elevato. Queste alterazione si riflettono in un alto livello di siero alcalina fosfatasi ed in un’escrezione urinaria aumentata di prodotti derivanti dalla rottura della matrice dell’osso come l’idrossiprolina ed i crosslinks del piridinio. L’osservazione che il pamidronato è efficace, per il morbo di Paget, su ossa refrattarie ai metodi convenzionali di terapia anti assorbimento suggerirono l’uso, via intravenosa, del pamidronato in pazienti affetti da displasia fibrosa (FD). In base ad uno studio si sono osservati dei miglioramenti in termini di diminuzione del dolore alle ossa e dei miglioramenti radiologici nel periodo 18-48 mesi. Gli autori giunsero alla conclusione che il pamidronato porta ad un miglioramento, nei casi di FD, attraverso la riduzione del rimodellamento osseo. In base ad ulteriori indagini si giunse ad una misurazione più accurata dei benefici. Nell’arco dei primi due anni di trattamento tutti i pazienti dichiararono una riduzione del dolore osseo ed un aumento della mobilità. Sulle lastre radiografiche delle aree metafisarie apparvero delle linee d’addensamento come segnalatori dei cicli d’infusione e non vi furono alterazioni visibili, nell’area delle placche di crescita, che potrebbero suggerire un difetto di mineralizzazione. Alcuni soggetti accusarono, durante la prima somministrazione del pamidronato, una fase acuta di reazione (febbre, mal di testa) che non riapparve successivamente. La guarigione delle fratture non fu influenzata negativamente dal trattamento. Questi risultati preliminari indicano che il pamidronato fu efficace nell’inibizione dell’assorbimento dell’osso. La risposta fu rapida e non fu notato nessun effetto negativo collaterale.

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