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Il termine di pseudoipoparatiroidismo (PHP) fa riferimento ad un gruppo
eterogeneo di malattie ereditarie che hanno in comune caratteristiche
cliniche e biologiche di resistenza al paratormone (PTH), il cui
meccanismo di azione è mediato dalla proteina Gs-alfa, come
riportato in Fig. 1. In alcuni di questi pazienti sono state anche
riportate manifestazioni legate a resistenza ad altri ormoni proteici,
quali l'ormone tireotropo (TSH) e gonadotropine, in associazione a
quadri dismorfici definiti come osteodistrofia di Albright (AHO).
L’interazione PTH-recettore attiva la Gs-alfa, proteina
che per molti ormoni proteici (ormone tireotropo TSH, gonadotropine,
ecc.) è vettore di informazione del messaggio dal recettore
cellulare al cAMP intracellulare. La Gs-alfa stimola
l’adenilciclasi (AC) che a sua volta catalizza la formazione di
cAMP dall’ATP. Il cAMP è degradato da diverse
fosfodiesterasi (PDE) e stimola la fosfochinasi (PKA) che determina
reazioni di fosforilazioni fino a produrre l’effetto ormonale.
Il PTH nel tessuto osseo favorisce il riassorbimento del calcio; nel
rene promuove l’escrezione del fosfato, stimola il riassorbimento
del calcio e regola l’attività della 1 alfa idrossilasi
renale che trasforma la 25 - OHD3 nella sua forma attiva [ 1.25(OH)2D3
], il calcitriolo. Quest’ultimo nel duodeno e
nell’intestino tenue favorisce l’assorbimento di calcio e
di fosfato.
La sintesi e secrezione di PTH è strettamente controllata dalla concentrazione plasmatica di calcio ionizzato.
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CLASSIFICAZIONE
In relazione alla sede delle alterazioni che sono causa di
resistenza al PTH, lo PHP è classificato nel tipo I e tipo II
(1,2). I soggetti di tipo I hanno un difetto di sintesi di cAMP e sono
caratterizzati da una ridotta escrezione urinaria di cAMP e di fosfati
in risposta all'infusione di PTH di origine bovina o umana; vengono
peraltro distinti in PHP di tipo Ia, Ib, Ic in relazione al quadro
clinico, ormonale, al test in vitro dell'attività della proteina
Gs-alfa e alla causa genetica. I soggetti di tipo II hanno un difetto
localizzato a valle della produzione di cAMP e pertanto presentano una
normale risposta del cAMP urinario e una ridotta risposta fosfaturica
dopo infusione di PTH (Tab. 1, Fig. 1).
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QUADRO CLINICO
PHP tipo Ia
La maggior parte dei pazienti con PHP Ia hanno, in aggiunta ai
segni dismorfici di AHO ed a quelli di resistenza al PTH, una
resistenza ad altri ormoni proteici (Tab. 1) (2, 3). Presentano nelle
urine diminuiti livelli cAMP dopo infusione di PTH e nelle membrane di
vari tipi di cellule ridotta (di circa il 50%) funzione della Gs-alfa,
proteina che, per molti ormoni proteici, è vettore di
informazione del messaggio dal recettore cellulare al cAMP
intracellulare (3, 4) (Fig. 1). Una ridotta funzione della proteina
Gs-alfa è stata evidenziata anche in pazienti, affetti da
pseudopseudoipoparatiroidismo (pseudoPHP), che presentano i segni della
AHO senza alcuna evidenza di resistenza ormonale. Questo rilievo ha
fatto ritenere che lo PHP Ia e lo pseudoPHP rappresentino 2 varianti
cliniche ereditarie di uno stesso disordine genetico (5). In soggetti
con PHP Ia e pseudoPHP studi molecolari del gene GNAS1 (situato sul
cromosoma 20q13.1 e codificante per la proteina Gs-alfa) hanno
consentito il riconoscimento di mutazioni responsabili di anomalie
strutturali e funzionali della proteina Gs-alfa (1,2,6-8).
L’esatto meccanismo per il quale deficit equivalenti di
attività di Gs-alfa ed identiche mutazioni del gene GNAS1
condizionino quadri clinici così variabili non è ancora
precisato. L’ipotesi più accreditata da numerosi studi
indica che alla base delle differenze cliniche ed ormonali delle due
entità vi siano 2 meccanismi genetici variamente associati nei
diversi tessuti che condizionano l'espressione del gene GNAS1:
l'inattivazione genica del cromosoma di origine paterna (imprinting
genomico paterno) e l'insufficienza di un solo allele a produrre la
normale attività (aploinsufficienza) (1, 3).
Resistenza ormonale multipla
La resistenza al PTH è l'alterazione ormonale di
più frequente osservazione nei soggetti con PHP Ia. E'
caratterizzata classicamente da ipocalcemia, iperfosforemia, livelli
elevati di PTH, ridotti valori di fosfaturia e di cAMP urinario, non
responsivi al carico di PTH, in presenza di una normale funzione
renale. Le alterazioni generalmente compaiono dopo il primo anno di
vita ed appaiono condizionate dalla progressiva riduzione della
attività Gs-alfa nel tubulo renale durante i primi mesi di vita
(2, 9). L’ipocalcemia ed i segni e sintomi ad essa collegati
(tetania, cute arida, capelli fragili, unghie fragili con solchi) sono
tardivi e non sempre costanti. Tale reperto è stato messo in
relazione alla presenza di differenti concentrazioni di calcitriolo
(1,25OHD3) che condizionano un ridotto assorbimento di calcio
intestinale e un rilasciamento di calcio a livello osseo molto
variabile. Nei pazienti con PHP Ia è anche frequente osservare
un quadro clinico di resistenza tiroidea al TSH. Questa si presenta con
livelli elevati o moderatamente elevati di TSH ed ormoni tiroidei bassi
o ai limiti inferiori della normalità e talora con segni e
sintomi di ipofunzione tiroidea, in assenza di struma. Sono state
descritte, soprattutto in soggetti di sesso femminile, manifestazioni
legate a resistenza gonadica alle gonadotropine. Sono stati riportati
ritardi puberali, amenorree primarie e secondarie, oligomenorree o
infertilità spesso in presenza di un assetto ormonale
caratterizzato da gonadotropine elevate e valori ridotti di 17 beta
estradiolo. Recentemente sono stati segnalati in soggetti con PHP Ia
deficit di ormone della crescita (GH) (10) e sono state documentate
resistenze al glucagone e agli stimoli sensoriali (riduzione del gusto
e dell’olfatto) che utilizzano la proteina Gs-alfa nella
trasduzione del messaggio (11, 12).
Osteodistrofia di Albright
L’osteodistrofia di Albright è rappresentata da
bassa statura, obesità, facies rotonda, ritardo mentale,
ossificazioni sottocutanee e brachidattilia (abnorme brevità e
allargamento delle ossa lunghe della mano e dei piedi). La
brachidattilia diventa clinicamente evidente nella prima decade di vita
ed è più frequentemente rappresentata
dall’accorciamento e allargamento della falange distale del
pollice e dalla brevità del IV e V osso metacarpale. Anche se il
difetto di Gs-alfa gioca presumibilmente il ruolo principale nella
patogenesi della AHO, non è ancora del tutto esclusa
l’importanza di altri fattori. Alcune linee di ricerca hanno
comunque evidenziato che il deficit di attività di Gs conduce ad
una maggiore differenziazione degli osteoblasti e determina una
accelerazione del processo encondrale nella cartilagine di coniugazione
delle ossa lunghe favorendone la prematura chiusura con il risultato di
una ridotta crescita ossea (13). Anche l’obesità dei
pazienti con AHO pare condizionata alla carente attività della
Gs-alfa in grado di ridurre non solo l'attività lipolitica
dell'adipocita ma anche le perdite di energie da parte del tessuto
adiposo bruno (14, 15).
PHP tipo Ib
I pazienti con PHP Ib presentano soltanto le manifestazioni
cliniche della resistenza al PTH ed hanno una ridotta risposta di cAMP
urinario dopo stimolo con PTH (Tab. 1) (1, 2, 16). Per molto tempo si
è ipotizzato che l'alterazione potesse essere legata ad un
difetto di interazione del PTH con il suo recettore. Tuttavia, studi
molecolari condotti su questi pazienti non hanno evidenziato, a
tutt'oggi, mutazioni strutturali nel gene che codifica per il PTH o per
il suo recettore (17). Recentemente alcuni studi di genetica molecolare
hanno evidenziato un linkage della malattia con un locus sul cromosoma
20q13.3, in prossimità del gene GNAS1 (2), e successivamente
hanno indicato che alterazioni in una regione a monte del gene GNAS1
potrebbero essere responsabili della malattia (18).
PHP tipo Ic
Come PHP Ic sono stati descritti pochi casi che hanno
caratteristiche di resistenza ormonale multipla, segni di AHO e normale
attività di Gs-alfa (Tab. 1). Recentemente in un paziente con
caratteristiche cliniche/biologiche di PHP-Ic è stata
identificata una mutazione nella parte C-terminale del gene GNAS1 che
codifica per un dominio della proteina importante per il legame della
Gs-alfa al recettore di membrana. Tale mutazione non altera
l'attività adenilciclasica della proteina esplorata dai test in
vitro, che risulta pertanto normale in questi pazienti (10) (Fig. 1).
PHP tipo II
Lo PHP II fa riferimento a pazienti con sola resistenza al PTH
e con ridotta risposta fosfaturica alla somministrazione di PTH, ma con
normale risposta di cAMP urinario (19) (Tab. 1). Non è stato
ancora evidenziato lo specifico difetto responsabile del quadro clinico
e biologico anche se, per la normale capacità di questi soggetti
di produrre cAMP urinario, si ritiene che l'anomalia possa risiedere a
valle della formazione del cAMP, lungo la via che dal cAMP, attraverso
la fosfochinasi, regola il trasporto tubulare dei fosfati (Fig. 1).
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DIAGNOSI
Generalmente la diagnosi di PHP è definita quando si
è in presenza di ipocalcemia, di iperfosforemia con
riassorbimento tubulare di fosfati aumentato e di elevati livelli di
PTH in soggetti con normale funzione renale. I pazienti occasionalmente
possono essere anche normocalcemici. Quando il quadro clinico non
è chiaro o per escludere forme cliniche legate alla presenza di
PTH bio-inattivo, la diagnosi, in passato, veniva confermata dalla
mancata risposta del cAMP urinario e/o della fosfaturia alla
somministrazione di PTH bovino o di sintesi. Questa prova è
stata anche utilizzata per discriminare i pazienti con PHP tipo I,
caratterizzato da una ridotta escrezione urinaria di cAMP di fosfati in
risposta all'infusione di PTH, dal tipo II, caratterizzato da una
normale risposta del cAMP urinario e da una ridotta risposta
fosfaturica dopo infusione di PTH. In questi ultimi anni non è
stato più disponibile in commercio l'ormone PTH da utilizzare
per il test diagnostico, per cui la definizione dei vari tipi di PHP si
è avvalsa del reperto clinico e recentemente delle indagini di
genetica molecolare. La presenza di AHO e di segni di resistenza
ormonale multipla sono indicative di PHP Ia ed Ic, mentre i pazienti
che presentano soltanto manifestazioni conseguenti ad un difetto di
azione di PTH sono soprattutto casi con PHP Ib e PHP II (Tab. 1).
L'analisi di genetica molecolare, sebbene sia da ritenersi ancora non
del tutto discriminativa, può essere di supporto per il
riconoscimento di alcune forme di PHP. Mutazioni dominanti nel gene
GNAS1, che codifica per la subunità alfa della proteina Gs, sono
state identificate in pazienti con PHP Ia, Ic e con pseudoPHP, definiti
come varianti cliniche dello stesso disordine genetico. La diagnosi di
pseudoPHP non è certamente da porre in tutti i soggetti con
l'AHO, entità che invece riconosce un’eterogeneità
clinica. Molte sue manifestazioni, quali la bassa statura,
l’obesità, il ritardo mentale, sono presenti anche in
altri numerosi disordini. La brachidattilia non è specifica
dello pseudoPHP ed è riportata come manifestazione clinica anche
in pazienti con sindrome di Turner (21), in soggetti con acrodisostosi
(22) e recentemente, in associazione a ritardo mentale, in pazienti con
delezione del braccio lungo del cromosoma 2 (2q37) (23). La diagnosi di
pseudoPHP è più probativa quando coesistono
brachidattilia e ossificazioni sottocutanee e va indubbiamente posta in
quei pazienti con caratteristiche di AHO che hanno forme familiari di
PHP Ia e pseudoPHP ed in quei casi in cui l'analisi molecolare abbia
riconosciuto la mutazione del gene GNAS1 o quando sia stato dimostrato
biochimicamente un deficit di attività Gs-alfa.
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TRATTAMENTO
La terapia è diretta alla correzione
dell’ipocalcemia, dell’iperfosforemia, e di altre carenze
ormonali conseguenti alla resistenza ormonale multipla di questi
soggetti. Si ricorre alla somministrazione dei metaboliti attivi della
vitamina D (alfacalcidolo e calcitriolo) che non necessitano di
idrossilazione a livello renale (attività enzimatica molto
ridotta in questi pazienti) ed alla supplementazione di calcio a dosi
inferiori a quelle utilizzate nel trattamento dei soggetti con
ipoparatirodismo e variabili, da caso a caso, in relazione al grado
dell'ipocalcemia e alla risposta individuale (24). Se l'ipocalcemia
è francamente sintomatica si rende necessaria la
somministrazione endovenosa di 1-2 cc /Kg di calcio elementare in 10
minuti; nei pazienti con patologia convulsiva si possono associare
farmaci anticonvulsivanti. Dopo aver raggiunto valori di calcemia
vicino ai livelli di normalità, si potrà passare alla
somministrazione orale di calcio (0.5 - 1 gr. di calcio elemento) in
combinazione con metaboliti attivi della vitamina D (25-50 ng/kg/die di
alfacalcidolo o calcitriolo) che non necessitano di idrossilazione a
livello renale, ambedue ripartiti in 2 somministrazioni*.
E' importante ricordare che la principale complicanza del
trattamento con vitamina D e dei suoi metaboliti attivi è la
nefrocalcinosi da superdosaggio del farmaco, condizione solitamente
preannunciata, in una fase iniziale, dalla ipercalciuria e
successivamente dall'ipercalcemia. Lo sviluppo dell'ipercalciuria
è favorita, da una parte, dall'aumentato assorbimento
intestinale di calcio e conseguentemente da un maggiore carico renale
di calcio e, dall'altra, da una maggiore escrezione di calcio presente
nei soggetti con deficit di PTH, ormone che in condizioni normali
favorisce il riassorbimento del calcio filtrato.
Con l'obiettivo di prevenire l'ipercalciuria cronica ed il rischio di
nefrocalcinosi, le dosi di calcio e di alfacalcidolo o di calcitriolo
vanno regolate in modo che la concentrazione del calcio sierico sia tra
4 e 4.5 mEq/l (nella parte bassa del range di normalità) e che
la calciuria e/o il rapporto tra calciuria (mg) /creatininuria (mg)
nelle urine delle 24 ore siano rispettivamentene < 4 mg/kg/24 ore e
< 0.22. Sono necessari, pertanto, controlli, inizialmente ogni
settimana e poi ogni 2-3 mesi, non solo della calcemia e della
fosforemia ma anche della calciuria.
Il ripristino del bilancio calcico tende, da una parte, a
portare alla norma l'iperfosforemia, correggendo direttamente l'abnorme
riassorbimento tubulare dei fosfati di questi pazienti, e, dall'altra,
normalizza il PTH plasmatico che, se costantemente elevato, è in
grado di produrre effetti indesiderati sull'osso. Nei casi in cui i
livelli di fosforo rimangano elevati si possono somministrare
preparati, quali l'idrossido di alluminio, che attraverso la riduzione
dell'assorbimento intestinale dei fosfati sono in grado di correggere
l'iperfosforemia e prevenire le calcificazioni metastatiche. Si fa
ricorso a terapia ormonale sostitutiva per la correzione
dell'ipotiroidismo e dell'ipogonadismo. Per le varie manifestazioni
dell’AHO non vi sono specifici trattamenti; raramente si ricorre
alla chirurgia per la rimozione delle calcificazioni sottocutanee.
*Il calcio è disponibile in preparazioni,
somministrabili per via orale o endovenosa, differenti tra loro per la
quantità di calcio elementare contenuta per grammo di sale di
calcio. Per uso orale sono disponibili in Italia e ben tollerati: -
calcio gluconato lattato in preparazione sotto forma di compresse (da
500 mg) o polvere (bustine da 1 gr) che forniscono rispettivamente 500
mg e 1 gr di calcio elementare; - calcio gluconato in preparazione
sotto forma di fiale da 10 ml al 10% contenenti 93 mg di calcio
elementare. Quest'ultimo prodotto è utilizzato anche per via
endovenosa . I metaboliti attivi della vitamina D impiegati sono
soprattutto l'alfacalcidolo e il calcitriolo. L'alfacalcidolo è
assorbito a livello intestinale e idrossilato a livello epatico. E'
disponibile in capsule da 0.25 e 0.50 mcg e in gocce alla
concentrazione di 2 mcg/ml. Il calcitriolo ( 1-25 (OH)2D3) è il
metabolita attivo e non richiede alcun processo di attivazione. E'
disponibile in commercio sotto forma di cps da 0.25 e 0.5 mcg o in
forma iniettabile in fiale da 1ml contenenti 1 mcg di farmaco. Entrambi
i prodotti hanno una rapidità di azione ed emivita breve per cui
in presenza di ipercalcemia, complicanza determinata da un
superdosaggio di questi farmaci, questa è reversibile pochi
giorni dopo la loro sospensione.
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PSEUDOIPOTIROIDISMO E PSEUDOPSEUDOIPOPARATIROIDISMO
ANALISI MOLECOLARE DEL GENE GNAS1
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Linea-guida per diagnosi ed assistenza
Presso il Dip. di Scienze Pediatriche e
dell’Adolescenza, Università di Torino Azienda Ospedaliera
OIRM-S.Anna Ospedale Infantile Regina Margherita, vengono svolte le
seguenti attività.
Diagnosi di pseudoipoparatiroidismo (PHP) e pseudoPHP
• Inquadramento clinico, mirato alla ricerca dei segni di
Osteodistrofia di Albright e di segni legati alla resistenza
all’azione degli ormoni proteici tradotti dalla proteina Gsa
(PTH, TSH, FSH/LH, ecc.)
• Inquadramento metabolico, con indagini biochimiche/ormonali che
evidenzino la presenza di resistenze agli ormoni proteici trasdotti
dalla proteina Gsa
• Indagini radiografiche per valutare la presenza della tipica brachidattilia
Trattamento dell’ipocalcemia da resistenza a PTH,
dell’ipotiroidismo da resistenza a TSH, dell’amenorrea da
resistenza alle gonadotropine, delle basse stature da resistenza a
GHRH, ecc.
Monitoraggio clinico-ormonale per evidenziare
• L’insorgenza tardiva dei segni di Osteodistrofia di Albright
• La comparsa di ulteriori resistenze ormonali nei casi con esordio paucisintomatico
• L’efficacia del trattamento
• La prevenzione degli effetti di terapie inadeguate
Analisi di mutazione del gene GNAS1 per la definizione di PHP-Ia, Ic e pseudoPHP.
Studi attualmente in corso presso l’ Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino
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Pubblicazioni scientifiche in lingua Inglese.
Brachydactyly in 14 genetically characterized PHP-Ia patients.
Molecular Analysis of the GNAS1 Gene for the Correct Diagnosis of
Albright Hereditary Osteodystrophy and Pseudohypoparathyroidism
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