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EAMAS - Pseudoipoparatiroidismo

Pseudoipoparatiroidismo (PHP)

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Pseudoipoparatiroidismo (PHP)


Patologie endocrine causate da alterazione della funzione della proteina Gs-alfa

 


Mano brachidattile di paziente
con pseudoipoparatiroidismo



Il termine di pseudoipoparatiroidismo (PHP) fa riferimento ad un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie che hanno in comune caratteristiche cliniche e biologiche di resistenza al paratormone (PTH), il cui meccanismo di azione è mediato dalla proteina Gs-alfa, come riportato in Fig. 1. In alcuni di questi pazienti sono state anche riportate manifestazioni legate a resistenza ad altri ormoni proteici, quali l'ormone tireotropo (TSH) e gonadotropine, in associazione a quadri dismorfici definiti come osteodistrofia di Albright (AHO).

fig.1

L’interazione PTH-recettore attiva la Gs-alfa, proteina che per molti ormoni proteici (ormone tireotropo TSH, gonadotropine, ecc.) è vettore di informazione del messaggio dal recettore cellulare al cAMP intracellulare. La Gs-alfa stimola l’adenilciclasi (AC) che a sua volta catalizza la formazione di cAMP dall’ATP. Il cAMP è degradato da diverse fosfodiesterasi (PDE) e stimola la fosfochinasi (PKA) che determina reazioni di fosforilazioni fino a produrre l’effetto ormonale.
Il PTH nel tessuto osseo favorisce il riassorbimento del calcio; nel rene promuove l’escrezione del fosfato, stimola il riassorbimento del calcio e regola l’attività della 1 alfa idrossilasi renale che trasforma la 25 - OHD3 nella sua forma attiva [ 1.25(OH)2D3 ], il calcitriolo. Quest’ultimo nel duodeno e nell’intestino tenue favorisce l’assorbimento di calcio e di fosfato.
La sintesi e secrezione di PTH è strettamente controllata dalla concentrazione plasmatica di calcio ionizzato.

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CLASSIFICAZIONE

In relazione alla sede delle alterazioni che sono causa di resistenza al PTH, lo PHP è classificato nel tipo I e tipo II (1,2). I soggetti di tipo I hanno un difetto di sintesi di cAMP e sono caratterizzati da una ridotta escrezione urinaria di cAMP e di fosfati in risposta all'infusione di PTH di origine bovina o umana; vengono peraltro distinti in PHP di tipo Ia, Ib, Ic in relazione al quadro clinico, ormonale, al test in vitro dell'attività della proteina Gs-alfa e alla causa genetica. I soggetti di tipo II hanno un difetto localizzato a valle della produzione di cAMP e pertanto presentano una normale risposta del cAMP urinario e una ridotta risposta fosfaturica dopo infusione di PTH (Tab. 1, Fig. 1).

tab1.gif

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QUADRO CLINICO

PHP tipo Ia

La maggior parte dei pazienti con PHP Ia hanno, in aggiunta ai segni dismorfici di AHO ed a quelli di resistenza al PTH, una resistenza ad altri ormoni proteici (Tab. 1) (2, 3). Presentano nelle urine diminuiti livelli cAMP dopo infusione di PTH e nelle membrane di vari tipi di cellule ridotta (di circa il 50%) funzione della Gs-alfa, proteina che, per molti ormoni proteici, è vettore di informazione del messaggio dal recettore cellulare al cAMP intracellulare (3, 4) (Fig. 1). Una ridotta funzione della proteina Gs-alfa è stata evidenziata anche in pazienti, affetti da pseudopseudoipoparatiroidismo (pseudoPHP), che presentano i segni della AHO senza alcuna evidenza di resistenza ormonale. Questo rilievo ha fatto ritenere che lo PHP Ia e lo pseudoPHP rappresentino 2 varianti cliniche ereditarie di uno stesso disordine genetico (5). In soggetti con PHP Ia e pseudoPHP studi molecolari del gene GNAS1 (situato sul cromosoma 20q13.1 e codificante per la proteina Gs-alfa) hanno consentito il riconoscimento di mutazioni responsabili di anomalie strutturali e funzionali della proteina Gs-alfa (1,2,6-8). L’esatto meccanismo per il quale deficit equivalenti di attività di Gs-alfa ed identiche mutazioni del gene GNAS1 condizionino quadri clinici così variabili non è ancora precisato. L’ipotesi più accreditata da numerosi studi indica che alla base delle differenze cliniche ed ormonali delle due entità vi siano 2 meccanismi genetici variamente associati nei diversi tessuti che condizionano l'espressione del gene GNAS1: l'inattivazione genica del cromosoma di origine paterna (imprinting genomico paterno) e l'insufficienza di un solo allele a produrre la normale attività (aploinsufficienza) (1, 3).

Resistenza ormonale multipla

La resistenza al PTH è l'alterazione ormonale di più frequente osservazione nei soggetti con PHP Ia. E' caratterizzata classicamente da ipocalcemia, iperfosforemia, livelli elevati di PTH, ridotti valori di fosfaturia e di cAMP urinario, non responsivi al carico di PTH, in presenza di una normale funzione renale. Le alterazioni generalmente compaiono dopo il primo anno di vita ed appaiono condizionate dalla progressiva riduzione della attività Gs-alfa nel tubulo renale durante i primi mesi di vita (2, 9). L’ipocalcemia ed i segni e sintomi ad essa collegati (tetania, cute arida, capelli fragili, unghie fragili con solchi) sono tardivi e non sempre costanti. Tale reperto è stato messo in relazione alla presenza di differenti concentrazioni di calcitriolo (1,25OHD3) che condizionano un ridotto assorbimento di calcio intestinale e un rilasciamento di calcio a livello osseo molto variabile. Nei pazienti con PHP Ia è anche frequente osservare un quadro clinico di resistenza tiroidea al TSH. Questa si presenta con livelli elevati o moderatamente elevati di TSH ed ormoni tiroidei bassi o ai limiti inferiori della normalità e talora con segni e sintomi di ipofunzione tiroidea, in assenza di struma. Sono state descritte, soprattutto in soggetti di sesso femminile, manifestazioni legate a resistenza gonadica alle gonadotropine. Sono stati riportati ritardi puberali, amenorree primarie e secondarie, oligomenorree o infertilità spesso in presenza di un assetto ormonale caratterizzato da gonadotropine elevate e valori ridotti di 17 beta estradiolo. Recentemente sono stati segnalati in soggetti con PHP Ia deficit di ormone della crescita (GH) (10) e sono state documentate resistenze al glucagone e agli stimoli sensoriali (riduzione del gusto e dell’olfatto) che utilizzano la proteina Gs-alfa nella trasduzione del messaggio (11, 12).

Osteodistrofia di Albright

L’osteodistrofia di Albright è rappresentata da bassa statura, obesità, facies rotonda, ritardo mentale, ossificazioni sottocutanee e brachidattilia (abnorme brevità e allargamento delle ossa lunghe della mano e dei piedi). La brachidattilia diventa clinicamente evidente nella prima decade di vita ed è più frequentemente rappresentata dall’accorciamento e allargamento della falange distale del pollice e dalla brevità del IV e V osso metacarpale. Anche se il difetto di Gs-alfa gioca presumibilmente il ruolo principale nella patogenesi della AHO, non è ancora del tutto esclusa l’importanza di altri fattori. Alcune linee di ricerca hanno comunque evidenziato che il deficit di attività di Gs conduce ad una maggiore differenziazione degli osteoblasti e determina una accelerazione del processo encondrale nella cartilagine di coniugazione delle ossa lunghe favorendone la prematura chiusura con il risultato di una ridotta crescita ossea (13). Anche l’obesità dei pazienti con AHO pare condizionata alla carente attività della Gs-alfa in grado di ridurre non solo l'attività lipolitica dell'adipocita ma anche le perdite di energie da parte del tessuto adiposo bruno (14, 15).

PHP tipo Ib

I pazienti con PHP Ib presentano soltanto le manifestazioni cliniche della resistenza al PTH ed hanno una ridotta risposta di cAMP urinario dopo stimolo con PTH (Tab. 1) (1, 2, 16). Per molto tempo si è ipotizzato che l'alterazione potesse essere legata ad un difetto di interazione del PTH con il suo recettore. Tuttavia, studi molecolari condotti su questi pazienti non hanno evidenziato, a tutt'oggi, mutazioni strutturali nel gene che codifica per il PTH o per il suo recettore (17). Recentemente alcuni studi di genetica molecolare hanno evidenziato un linkage della malattia con un locus sul cromosoma 20q13.3, in prossimità del gene GNAS1 (2), e successivamente hanno indicato che alterazioni in una regione a monte del gene GNAS1 potrebbero essere responsabili della malattia (18).

PHP tipo Ic

Come PHP Ic sono stati descritti pochi casi che hanno caratteristiche di resistenza ormonale multipla, segni di AHO e normale attività di Gs-alfa (Tab. 1). Recentemente in un paziente con caratteristiche cliniche/biologiche di PHP-Ic è stata identificata una mutazione nella parte C-terminale del gene GNAS1 che codifica per un dominio della proteina importante per il legame della Gs-alfa al recettore di membrana. Tale mutazione non altera l'attività adenilciclasica della proteina esplorata dai test in vitro, che risulta pertanto normale in questi pazienti (10) (Fig. 1).

PHP tipo II

Lo PHP II fa riferimento a pazienti con sola resistenza al PTH e con ridotta risposta fosfaturica alla somministrazione di PTH, ma con normale risposta di cAMP urinario (19) (Tab. 1). Non è stato ancora evidenziato lo specifico difetto responsabile del quadro clinico e biologico anche se, per la normale capacità di questi soggetti di produrre cAMP urinario, si ritiene che l'anomalia possa risiedere a valle della formazione del cAMP, lungo la via che dal cAMP, attraverso la fosfochinasi, regola il trasporto tubulare dei fosfati (Fig. 1).

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DIAGNOSI

Generalmente la diagnosi di PHP è definita quando si è in presenza di ipocalcemia, di iperfosforemia con riassorbimento tubulare di fosfati aumentato e di elevati livelli di PTH in soggetti con normale funzione renale. I pazienti occasionalmente possono essere anche normocalcemici. Quando il quadro clinico non è chiaro o per escludere forme cliniche legate alla presenza di PTH bio-inattivo, la diagnosi, in passato, veniva confermata dalla mancata risposta del cAMP urinario e/o della fosfaturia alla somministrazione di PTH bovino o di sintesi. Questa prova è stata anche utilizzata per discriminare i pazienti con PHP tipo I, caratterizzato da una ridotta escrezione urinaria di cAMP di fosfati in risposta all'infusione di PTH, dal tipo II, caratterizzato da una normale risposta del cAMP urinario e da una ridotta risposta fosfaturica dopo infusione di PTH. In questi ultimi anni non è stato più disponibile in commercio l'ormone PTH da utilizzare per il test diagnostico, per cui la definizione dei vari tipi di PHP si è avvalsa del reperto clinico e recentemente delle indagini di genetica molecolare. La presenza di AHO e di segni di resistenza ormonale multipla sono indicative di PHP Ia ed Ic, mentre i pazienti che presentano soltanto manifestazioni conseguenti ad un difetto di azione di PTH sono soprattutto casi con PHP Ib e PHP II (Tab. 1). L'analisi di genetica molecolare, sebbene sia da ritenersi ancora non del tutto discriminativa, può essere di supporto per il riconoscimento di alcune forme di PHP. Mutazioni dominanti nel gene GNAS1, che codifica per la subunità alfa della proteina Gs, sono state identificate in pazienti con PHP Ia, Ic e con pseudoPHP, definiti come varianti cliniche dello stesso disordine genetico. La diagnosi di pseudoPHP non è certamente da porre in tutti i soggetti con l'AHO, entità che invece riconosce un’eterogeneità clinica. Molte sue manifestazioni, quali la bassa statura, l’obesità, il ritardo mentale, sono presenti anche in altri numerosi disordini. La brachidattilia non è specifica dello pseudoPHP ed è riportata come manifestazione clinica anche in pazienti con sindrome di Turner (21), in soggetti con acrodisostosi (22) e recentemente, in associazione a ritardo mentale, in pazienti con delezione del braccio lungo del cromosoma 2 (2q37) (23). La diagnosi di pseudoPHP è più probativa quando coesistono brachidattilia e ossificazioni sottocutanee e va indubbiamente posta in quei pazienti con caratteristiche di AHO che hanno forme familiari di PHP Ia e pseudoPHP ed in quei casi in cui l'analisi molecolare abbia riconosciuto la mutazione del gene GNAS1 o quando sia stato dimostrato biochimicamente un deficit di attività Gs-alfa.

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TRATTAMENTO

La terapia è diretta alla correzione dell’ipocalcemia, dell’iperfosforemia, e di altre carenze ormonali conseguenti alla resistenza ormonale multipla di questi soggetti. Si ricorre alla somministrazione dei metaboliti attivi della vitamina D (alfacalcidolo e calcitriolo) che non necessitano di idrossilazione a livello renale (attività enzimatica molto ridotta in questi pazienti) ed alla supplementazione di calcio a dosi inferiori a quelle utilizzate nel trattamento dei soggetti con ipoparatirodismo e variabili, da caso a caso, in relazione al grado dell'ipocalcemia e alla risposta individuale (24). Se l'ipocalcemia è francamente sintomatica si rende necessaria la somministrazione endovenosa di 1-2 cc /Kg di calcio elementare in 10 minuti; nei pazienti con patologia convulsiva si possono associare farmaci anticonvulsivanti. Dopo aver raggiunto valori di calcemia vicino ai livelli di normalità, si potrà passare alla somministrazione orale di calcio (0.5 - 1 gr. di calcio elemento) in combinazione con metaboliti attivi della vitamina D (25-50 ng/kg/die di alfacalcidolo o calcitriolo) che non necessitano di idrossilazione a livello renale, ambedue ripartiti in 2 somministrazioni*.

E' importante ricordare che la principale complicanza del trattamento con vitamina D e dei suoi metaboliti attivi è la nefrocalcinosi da superdosaggio del farmaco, condizione solitamente preannunciata, in una fase iniziale, dalla ipercalciuria e successivamente dall'ipercalcemia. Lo sviluppo dell'ipercalciuria è favorita, da una parte, dall'aumentato assorbimento intestinale di calcio e conseguentemente da un maggiore carico renale di calcio e, dall'altra, da una maggiore escrezione di calcio presente nei soggetti con deficit di PTH, ormone che in condizioni normali favorisce il riassorbimento del calcio filtrato.
Con l'obiettivo di prevenire l'ipercalciuria cronica ed il rischio di nefrocalcinosi, le dosi di calcio e di alfacalcidolo o di calcitriolo vanno regolate in modo che la concentrazione del calcio sierico sia tra 4 e 4.5 mEq/l (nella parte bassa del range di normalità) e che la calciuria e/o il rapporto tra calciuria (mg) /creatininuria (mg) nelle urine delle 24 ore siano rispettivamentene < 4 mg/kg/24 ore e < 0.22. Sono necessari, pertanto, controlli, inizialmente ogni settimana e poi ogni 2-3 mesi, non solo della calcemia e della fosforemia ma anche della calciuria.

Il ripristino del bilancio calcico tende, da una parte, a portare alla norma l'iperfosforemia, correggendo direttamente l'abnorme riassorbimento tubulare dei fosfati di questi pazienti, e, dall'altra, normalizza il PTH plasmatico che, se costantemente elevato, è in grado di produrre effetti indesiderati sull'osso. Nei casi in cui i livelli di fosforo rimangano elevati si possono somministrare preparati, quali l'idrossido di alluminio, che attraverso la riduzione dell'assorbimento intestinale dei fosfati sono in grado di correggere l'iperfosforemia e prevenire le calcificazioni metastatiche. Si fa ricorso a terapia ormonale sostitutiva per la correzione dell'ipotiroidismo e dell'ipogonadismo. Per le varie manifestazioni dell’AHO non vi sono specifici trattamenti; raramente si ricorre alla chirurgia per la rimozione delle calcificazioni sottocutanee.

*Il calcio è disponibile in preparazioni, somministrabili per via orale o endovenosa, differenti tra loro per la quantità di calcio elementare contenuta per grammo di sale di calcio. Per uso orale sono disponibili in Italia e ben tollerati: - calcio gluconato lattato in preparazione sotto forma di compresse (da 500 mg) o polvere (bustine da 1 gr) che forniscono rispettivamente 500 mg e 1 gr di calcio elementare; - calcio gluconato in preparazione sotto forma di fiale da 10 ml al 10% contenenti 93 mg di calcio elementare. Quest'ultimo prodotto è utilizzato anche per via endovenosa . I metaboliti attivi della vitamina D impiegati sono soprattutto l'alfacalcidolo e il calcitriolo. L'alfacalcidolo è assorbito a livello intestinale e idrossilato a livello epatico. E' disponibile in capsule da 0.25 e 0.50 mcg e in gocce alla concentrazione di 2 mcg/ml. Il calcitriolo ( 1-25 (OH)2D3) è il metabolita attivo e non richiede alcun processo di attivazione. E' disponibile in commercio sotto forma di cps da 0.25 e 0.5 mcg o in forma iniettabile in fiale da 1ml contenenti 1 mcg di farmaco. Entrambi i prodotti hanno una rapidità di azione ed emivita breve per cui in presenza di ipercalcemia, complicanza determinata da un superdosaggio di questi farmaci, questa è reversibile pochi giorni dopo la loro sospensione.

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PSEUDOIPOTIROIDISMO E PSEUDOPSEUDOIPOPARATIROIDISMO

ANALISI MOLECOLARE DEL GENE GNAS1

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Linea-guida per diagnosi ed assistenza

Presso il Dip. di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza, Università di Torino Azienda Ospedaliera OIRM-S.Anna Ospedale Infantile Regina Margherita, vengono svolte le seguenti attività.

Diagnosi di pseudoipoparatiroidismo (PHP) e pseudoPHP

• Inquadramento clinico, mirato alla ricerca dei segni di Osteodistrofia di Albright e di segni legati alla resistenza all’azione degli ormoni proteici tradotti dalla proteina Gsa (PTH, TSH, FSH/LH, ecc.)
• Inquadramento metabolico, con indagini biochimiche/ormonali che evidenzino la presenza di resistenze agli ormoni proteici trasdotti dalla proteina Gsa
• Indagini radiografiche per valutare la presenza della tipica brachidattilia

Trattamento dell’ipocalcemia da resistenza a PTH, dell’ipotiroidismo da resistenza a TSH, dell’amenorrea da resistenza alle gonadotropine, delle basse stature da resistenza a GHRH, ecc.

Monitoraggio clinico-ormonale per evidenziare
• L’insorgenza tardiva dei segni di Osteodistrofia di Albright
• La comparsa di ulteriori resistenze ormonali nei casi con esordio paucisintomatico
• L’efficacia del trattamento
• La prevenzione degli effetti di terapie inadeguate

Analisi di mutazione del gene GNAS1 per la definizione di PHP-Ia, Ic e pseudoPHP.

Studi attualmente in corso presso l’ Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino

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Pubblicazioni scientifiche in lingua Inglese.

Brachydactyly in 14 genetically characterized PHP-Ia patients.
Molecular Analysis of the GNAS1 Gene for the Correct Diagnosis of Albright Hereditary Osteodystrophy and Pseudohypoparathyroidism

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